عنوان المقالة:تحديد وتثبيط الموقع التآزري القابل للعلاج في إنزيم ميثيل ترانسفيراز NSP10/NSP16 لفيروس كورونا المستجد من خلال الأساليب الحسابية Identification and Inhibition of the Druggable Allosteric Site of SARS-CoV-2 NSP10/NSP16 Methyltransferase through Computational Approaches
منذ ظهوره في أوائل عام 2019، دمر الفيروس المعدي التنفسي، SARS-CoV-2، صحة ملايين الأشخاص على مستوى العالم وأثر على كل مجالات الحياة تقريبًا. تُبذل جهود عديدة لمكافحة موجات جائحة COVID-19 الناشئة والمتكررة الناجمة عن متغيراته المتطورة والأكثر عدوى. ونتيجة لذلك، تم النظر في أهداف جديدة وغير متوقعة لـ SARS-CoV-2 لاكتشاف الأدوية. يعد 2'-O-Methyltransferase (nsp10 / nsp16) هدفًا مهمًا وجذابًا في دورة حياة SARS-CoV-2 لأنه يحمي الحمض النووي الريبي الفيروسي من الإنزيمات التحللية للمضيف من خلال عملية تكوين الغطاء. في هذا العمل، نقترح مثبطات مستقبلية متآزرة تستهدف الموقع المتآزر، SARS-CoV-2 MTase. تم فحص أربع مكتبات أدوية تحتوي على حوالي 119483 مركبًا مقابل الموقع المتآزر لـ SARS-CoV-2 MTase المحدد في بحثنا. أظهرت أفضل المركبات المحددة تفاعلات جزيئية قوية وترتيبًا متغايرًا للدرجات مع الموقع المتغاير لإنزيم SARS-CoV-2 MTase. علاوة على ذلك، لتقييم الاستقرار الديناميكي لهذه المركبات (CHEMBL2229121، ZINC000009464451، SPECS AK-91811684151، NCI-ID = 715319)، تم إجراء محاكاة ديناميكية جزيئية لمدة 100 نانوثانية، جنبًا إلى جنب مع شكلها الهولو، لتوفير رؤى حول الطبيعة الديناميكية لهذه المثبطات المتغايرة في الموقع المتغاير لإنزيم SARS-CoV-2 MTase. بالإضافة إلى ذلك، كشفت التحقيقات في الطاقات الحرة لربط MM-GBSA عن منظور جيد لهذه المجمعات المثبطة-الإنزيمية المتغايرة، مما يشير إلى تأثيرها المضاد القوي على ميثيل ترانسفيراز SARS-CoV-2 (nsp10/nsp16). نستنتج أن هذه العوامل القمعية غير التآزرية يجب أن تخضع لمزيد من التقييم من خلال التقييمات التحقيقية من أجل مكافحة انتشار فيروس SARS-CoV-2.
Abstract
Since its emergence in early 2019, the respiratory infectious virus, SARS-CoV-2, has ravaged the health of millions of people globally and has affected almost every sphere of life. Many efforts are being made to combat the COVID-19 pandemic’s emerging and recurrent waves caused by its evolving and more infectious variants. As a result, novel and unexpected targets for SARS-CoV-2 have been considered for drug discovery. 2′-O-Methyltransferase (nsp10/nsp16) is a significant and appealing target in the SARS-CoV-2 life cycle because it protects viral RNA from the host degradative enzymes via a cap formation process. In this work, we propose prospective allosteric inhibitors that target the allosteric site, SARS-CoV-2 MTase. Four drug libraries containing ~119,483 compounds were screened against the allosteric site of SARS-CoV-2 MTase identified in our research. The identified best compounds exhibited robust molecular interactions and alloscore-score rankings with the allosteric site of SARS-CoV-2 MTase. Moreover, to further assess the dynamic stability of these compounds (CHEMBL2229121, ZINC000009464451, SPECS AK-91811684151, NCI-ID = 715319), a 100 ns molecular dynamics simulation, along with its holo-form, was performed to provide insights on the dynamic nature of these allosteric inhibitors at the allosteric site of the SARS-CoV-2 MTase. Additionally, investigations of MM-GBSA binding free energies revealed a good perspective for these allosteric inhibitor–enzyme complexes, indicating their robust antagonistic action on SARS-CoV-2 (nsp10/nsp16) methyltransferase. We conclude that these allosteric repressive agents should be further evaluated through investigational assessments in order to combat the proliferation of SARS-CoV-2.
د.محمد كامل عبده علوان شرف | Dr. Mohamed Kamel Abdo Elwan Sharaf | 1441