عنوان المقالة:نظرة ثاقبة على تثبيط بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي لفيروس هانتان باستخدام أساليب محاكاة حاسوبية Insight into the Hantaan virus RNA-dependent RNA polymerase inhibition using in-silico approaches
Shah Faisal, Syed Lal Badshah, Mohamed Sharaf, Mohnad Abdalla
Abstract
فيروس هانتا (HTN) هو أحد أفراد عائلة الفيروسات الهنتاوية. وهو فيروس مجزأ سلبي السلسلة (sNSVs). ويسبب حمى نزفيّة مصحوبة بمتلازمة كلوية، تشمل الحمى والنزيف الوعائي والفشل الكلوي. ويُعد هذا المرض واحدًا من أخطر الأمراض النزفية في العالم، وهو مصدر قلق كبير للصحة العامة بسبب ارتفاع معدل الوفيات به. ويشارك معقد بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على فيروس هانتا (RdRp) في نسخ الحمض النووي الريبي الفيروسي وتكاثره من أجل بقاء هذا الفيروس ونقله. وبالتالي، فهو هدف أساسي لتطوير الأدوية المضادة للفيروسات. ويُعد التدخل في تفاعل "خطف الغطاء" النووي بواسطة مجال نوكلياز RdRp لفيروس هانتا نهجًا جذابًا بشكل خاص لاكتشاف الأدوية ضد هذا الفيروس. يتمتع مجال نوكلياز RdRp لفيروس هانتا بنشاط تحفيزي يعتمد على المعدن. لقد استهدفنا هذا النشاط الأنزيمي المعتمد على المعدن لتحديد المثبطات التي يمكن أن ترتبط وتعطل نشاط إنزيم النوكلياز هذا باستخدام مناهج حاسوبية، أي الالتحام الجزيئي، ومحاكاة الديناميكيات الجزيئية، والامتصاص المتوقع، والتوزيع، والأيض، والإخراج، والسمية (ADMET) ودراسات تشابه الأدوية. أظهرت دراسات الالتحام أن مركبات البيراميفير والإنجافيرين يمكن أن ترتبط بشكل فعال بأيونات المنجنيز وتتفاعل مع بقايا المواقع النشطة الأخرى لهذا البروتين. أظهرت المحاكاة الجزيئية أيضًا ارتباطًا مستقرًا لهذه الربيطة بالموقع النشط لـ HTN RdRp. أظهر تحليل المحاكاة أنها كانت على اتصال دائم بأيونات المنجنيز في الموقع النشط وبقايا الأحماض الأمينية لمجال نوكلياز فيروس HTN. ستساعد هذه الدراسة في فهم HTN والفيروسات ذات الصلة بشكل أفضل.
Abstract
The Hantaan virus (HTN) is a member of the hantaviridae family. It is a segmented type, negative-strand virus (sNSVs). It causes hemorrhagic fever with renal syndrome, which includes fever, vascular hemorrhage, and renal failure. This illness is one of the most serious hemorrhagic diseases in the world, and it is a major public health concern due to its high mortality rate. The Hantaan virus RNA-dependent RNA polymerase complex (RdRp) is involved in viral RNA transcription and replication for the survival and transmission of this virus. Therefore, it is a primary target for antiviral drug development. Interference with the endonucleolytic “cap-snatching” reaction by the HTN virus RdRp endonuclease domain is a particularly appealing approach for drug discovery against this virus. This RdRp endonuclease domain of the HTN virus has a metal-dependent catalytic activity. We targeted this metal-dependent enzymatic activity to identify inhibitors that can bind and disrupt this endonuclease enzyme activity using in-silico approaches i.e., molecular docking, molecular dynamics simulation, predicted absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity (ADMET) and drug-likeness studies. The docking studies showed that peramivir, and ingavirin compounds can effectively bind with the manganese ions and engage with other active site residues of this protein. Molecular simulations also showed stable binding of these ligands with the active site of HTN RdRp. Simulation analysis showed that they were in constant contact with the active site manganese ions and amino acid residues of the HTN virus endonuclease domain. This study will help in better understanding the HTN and related viruses.
د.محمد كامل عبده علوان شرف | Dr. Mohamed Kamel Abdo Elwan Sharaf | 1430